Fungal Infections

Anfotericina B

La anfotericina B es un compuesto de tipo macrocíclico estructuralmente similar a la nistatina. Fue descubierto por E.R. Squibb e hijos, actualmente parte de Bristol-Meyers Squibb. Fue seleccionada entre otras anfotericinas y nistatina, ya que era menos tóxica cuando se administraba por vía intravenosa. Su mecanismo de acción no está totalmente elucidado, pero incluye su unión a la membrana con pérdida de potasio celular y la posible iniciación de una cascada lípida de peroxidación que lesiona irreversiblemente la membrana celular del hongo. Tiene mucha más afinidad por el ergosterol, presente en la membrana celular fúngica, que por el colesterol, lo que explica el mayor efecto contra los hongos que contra las células humanas. También explica su falta de actividad frente a Pneumocystis jirovecii que tiene colesterol en su membrana celular. Los primeros estudios realizados con este antifúngico datan de los últimos años de la década de 1950 y se hicieron públicos en los primeros años de la década de 1960.

Dosis y vías de administración       

Amphotericin B can be given intravenously, orally or topically.  It is not absorbed at all after oral or topical administration and so this mode of delivery is simply for prophylaxis or the treatment of mucosal infection.

La anfotericina B se puede administrar por vía intravenosa, oral o tópica. Por vía oral y tópica no se absorbe, por lo que solo se emplea como profilaxis o tratamiento de la infección mucosa.

La presentación original de la anfotericina B intravenosa usa una dispersión del fármaco en deoxicolato y glucosa (Fungizona). No es compatible con cloruro sódico u otras soluciones iónicas. Se han desarrollado varias preparaciones lipídicas, y de ellas 4 se han autorizado y comercializado. La primera en ser lanzada fue AmBisome (Gilead), que es un liposoma unilamelar pequeño (anfotericina B liposomal). Tras esta, apareció la anfotericina B complejo lipídico (Abelcet, ABLC; Sigma Tau, Cephalon, etc.) que esta compuesta por cintas de anfotericina B lipídica. La tercera en aparecer, utiliza una aproximación diferente, al combinar complejos de colesteril sulfato con anfotericina B para formar pequeños discos de anfotericina B lipídica (Amphocil, Amphotec, ABCD; Alkpoharma, Indochina Healthcare, etc.). La cuarta se ha desarrollado en la India y se conoce con el nombre de Fungisome (Lifecare). La anfotericina B se ha administrado en intralipid por vía intravenosa aunque está en duda su eficacia.

La máxima dosis de la anfotericina B intravenosa está dictada por su toxicidad. Es muy raro que se pueda administrar mas de 1,5 mg/kg de peso al día de la anfotericina B deoxicolato y la mayoría de los pacientes no toleran mas que entre 0,8-1 mg/kg de peso día. Se han utilizado dosis más elevadas de las anfotericinas B lipídicas. Así de AmBisome las dosis oscilan entre los 3 y 5 mg/kg/día, de Abelcet 5 mg/kg/día y de Amphocil 4 mg/kg/día. La dosis óptima de Fungisome es desconocida , pero la dosis aprobada de 1 mg/kg/día puede ser demasiado baja para ciertas infecciones como la aspergilosis invasora. La dosificación recomendada de la anfotericina B se ha obtenido de una forma más o menos empírica, ya que ha sido difícil demostrar una clara asociación entre dosis y respuesta, ya sea con la dosis diaria o con la dosis total. Las pruebas para detectar anafilaxia a la anfotericina no son necesarias ya que, actualmente, la preparaciones son puras.

Una guía detallada de cómo se administra se pueden consultar aquí  [1]

La anfotericina B se ha administrado por vía oral en dosis que han oscilado entre 10-500 mg, 4 veces al día. Una pastilla de 10 mg se ha utilizado para el tratamiento de la candidosis oral. Dosis de 200 mg se han utilizado para la profilaxis de la infección fúngica durante la neutropenia y también para el tratamiento de la candidosis orofaríngea resistente a los azoles. [2]

La anfotericina B tópica también se ha utilizado con la fluorocitosina en un pesario para el tratamiento de la vaginitis por Candida glabrata resistente a los azoles. [3]

Otros ejemplos de la utilización tópica de la anfotericina B incluyen, irrigaciones de la vejiga urinaria, de heridas quirúrgicas, a través del catéter intraperitoneal, intravítrea, así como en los espacios lumbares, ventriculares, cisternal y subaracnoideo. Las dosis para este tipo de administración deben ser consultadas ya que son muy variables.

Hongos sensibles a la anfotericina B

Es probablemente el antifúngico con el mayor espectro de actividad. Tienen actividad frente a: Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida (todas excepto algunas cepas de Candida krusei y Candida lusitaniae), Coccidioides spp, Cryptococcus spp., Histoplasma spp, Paracoccidioides brasiliensis y la mayoría de los agentes de la Zigomicosis (Mucorales), Fusarium spp. y otros hongos más raros. No es activo frente a Scedosporium spp., Aspergillus terreus, Trichosporon spp., la mayoría de los agentes que causan el micetoma y las infecciones sistémicas causadas por Sporothrix schenckii

Dosificaciones habituales

Tratamiento oral

  • Candidosis oral 10 mg, 4 veces al día;
  • Candidosis oral resistente a los azoles 10-200 mg, 4 veces al día;
  • Profilaxis de la infección por Candida en neutropénicos 200-500 mg. 4 veces al día.

Tratamiento intravenoso

La norma habitual para tratar a los pacientes con una infección fúngica grave es utilizar la dosis máxima diaria tolerada. El fármaco nunca debe ser administrado en menos de 60 minutos, ya que puede causar arritmias. Para la anfotericina B deoxicolato y el Amphocil es preferible una administración que dure entre 2 y 4 horas.

Dosis de anfotericina B deoxicolato

Meningitis criptocócica: >0,7 mg/kg/día (con fluorocitosina);
Candidemia: 0,6-1mg/kg/día;
Aspergilosis invasora: 1-1,25 mg/kg/día;
Histoplasmosis, blastomicosis y coccidioidomicosis (aguda): 1 mg/kg/día;
Infección por Penicillium marneffei: 0,8-1 mg/kg/día;
Mucormicosis: 1-1,5 mg/kg/día;
Generalmente las dosis de las anfotericinas B lipídicas son entre 3 y 5 veces mas elevadas que las de la anfotericina B deoxicolato.

Metabolismo y excreción

La anfotericina B prácticamente no se absorbe en el intestino. Tras la administración intravenosa, el fármaco parece tener 3 fases de distribución, desde la sangre a un compartimento tisular rápido y a otro compartimento tisular lento. Mas del 90% del fármaco ha desaparecido de la sangre tras 12 horas desde la administración. Se han observado variaciones considerables, entre las concentraciones séricas y en tejidos de diferentes individuos, tanto si se han usado las lipídicas como el deoxicolato. La distribución en la orina, LCR, ojo y vegetaciones de las válvulas cardíacas es escasa. La concentración tisular de las lipídicas en el sistema retículo endotelial (hígado y bazo) y en el cerebro es más elevada y ligeramente inferior en el pulmón y el riñón. AmBisome es la que alcanza concentraciones más altas en el cerebro. La anfotericina B se elimina prácticamente sin metabolizar de forma muy lenta varias semanas después de su administración.

Interacciones

Hay pocas interacciones de la anfotericina B con otros fármacos, pero existe una sinergia con la nefrotoxicidad de algunas, como el contraste intravenoso, la ciclosporina y loas aminoglucósidos (gentamicina, etc.). La baja concentración de potasio (que es común) puede producir problemas con fármacos como la digoxina. ver la base de datos de interacciones.

Efectos adversos

Anfotericina B deoxicolato. Produce muchos efectos secundarios tras su administración intravenosa. Aproximadamente, 2/3 de los pacientes padecen toxicidad relacionada con la infección que puede incluir escalofríos, fiebre, reacciones similares a la anafilaxia y rara vez, confusión mental aguda. El manejo de estos efectos se puede hacer con acetaminofeno o paracetamol, ibuprofeno o aspirina, y si son graves con pequeñas dosis de opiáceos. Aunque la hidrocortisona se ha utilizado mucho para el tratamiento de estos efectos secundarios, produce más inmunodepresión y no es aconsejable su uso, a no ser que sea estrictamente necesario. Si hay que usarla, se aconseja una dosis de 25 mg.

La insuficiencia renal es frecuente y está primariamente relacionada con la dosis aunque ocasionalmente los pacientes  pueden desarrollar fallo renal agudo tras 1-3 dosis. La administración de 500 ml a 1 l de suero salino antes de la administración intravenosa de la anfotericina B, disminuye la toxicidad renal pero raramente la elimina. Una concentración sérica baja de potasio y de magnesio es frecuente tras días o semanas de tratamiento. Esta situación puede ser parcialmente prevenida con la utilización de 5 mg/día del diurético amiloride. La anemia crónica también es frecuente tras varias semanas de tratamiento, así como una sensación de mala salud y pérdida de apetito. En general, estos síntomas tardan entre 2 y 4 semanas en desaparecer tras un curso de tratamiento con anfotericina B. También produce flebitis y por tanto, es mejor administrarla a través de una catéter central.

Anfotericinas B lipídicas. Estas preparaciones tienen menor toxicidad, especialmente renal. En muchos sitios se utiliza de forma rutinaria en pacientes con alteraciones renales o que están tomando ciclosporina. También causan menor pérdida de potasio. La toxicidad de la infusión es diferente entre las 3 preparaciones. Amphocil parece que tiene mas toxicidad relacionada con la infusión que la anfotericina B convencional, aunque suelen ser manejables con las medidas descritas más arriba. Abelcet tiene menos toxicidad relacionada con la infusión que la convencional y AmBisome aún menos. Las reacciones anafilácticas que pueden ocurrir con una preparación, pueden no aparecer con otras por razones que no están completamente claras. La anemia y la sensación de mala salud, tras 2-3 semanas de tratamiento, son tan frecuentes como con la anfotericina B deoxicolato.

Otra información

Las anfotericinas B lipídicas son considerablemente más caras que la anfotericina B deoxicolato. La anfotericina B es el antifúngico de elección en el embarazo.

Estructura de la anfotericina B

Referencias

[1] Khoo SH, Bond J, Denning DW. Administering amphotericin B—a practical approach. J Antimicrob Chemother. 1994 Feb; 33(2): 203-13

[2] Hood S, Evans J, Wilkins E, Denning D. The treatment of oropharyngeal candidasis in HIV-infected patients with oral amphotericin B suspension. AIDS Patient Care STDS. 1998 Aug; 12(8): 625-7.

[3] White DJ, Johnson EM, Warnock DW. Management of persistant vulvo vaginal candidosis due to azole-resistant Candida glabrata. Genitourin Med. 1993 Apr; 69(2): 112-4.

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