Fungal Infections

Posaconazol

El posaconazol (Noxafil, MSD) es un triazol sintético soluble en grasas con una estructura química similar al itraconazol. Los estudios clínicos comenzaron en 1998 y fue autorizado su uso en humanos en 2006, para la profilaxis de las infecciones fúngicas en la leucemia aguda y en los transplantados de progenitores hematopoyéticos y como tratamiento de segunda línea en la aspergilosis invasora y la mucormicosis. Tiene el mismo mecanismo de acción de todos los azoles, que consiste en la inhibición de la 14-alfa demetilasa, una enzima que participa en la síntesis de ergosterol, un componente principal de la membrana celular de los hongos.

Dosis y vías de administración

La solución oral de posaconazol contiene numerosos ingredientes como polisorbato 80 y sabor a cerezas. Asimismo, hay tabletas y solución intravenosa. La solución oral se absorbe mejor cuando se administra con comida, ya que la misma aumenta su biodisponibilidad intestinal. Las tabletas se pueden tomar a cualquier hora.

  La dosis estándar de la solución oral es de 300 mg/12h, el primer día para tomar una sola dosis de 300 mg/día subsiguientemente. En pacientes que están recibiendo el posaconazol en tabletas como profilaxis, la dosis es de 300 mg/12h el primer día para seguir con 300 mg/día los subsiguientes. La concentración de posaconazol en la suspensión oral es de 40 mg/ml, así que una cuchara de 5 ml supone una dosis de 200 mg. Para las tabletas y la solución intravenosa, la dosis estándar es de 300 mg/12h el primer día para seguir con 300 mg/día administrada en una sola dosis.

Hongos sensibles al posaconazol

Tiene una gran espectro de acción y así es activo frente a Aspergillus spp., Candida spp., Coccidioides spp., Histoplasma, Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus spp., Sporothrix schenckii, varias especies de Mucorales, Fusarium spp., hongos negros como Bipolaris spp. and Exserohilum spp. Posaconazol es fungicida en el laboratorio contra la mayoría de las cepas de Aspergillus a concentraciones clínicamente relevantes. Se ha descrito resistencia adquirida al posaconazol en Aspergillus fumigatus y Candida albicans pero no es frecuente.

Dosificaciones habituales

Para el tratamiento de las infecciones fúngicas refractarias al tratamiento, aspergilosis, zigomicosis u otras infecciones raras, se administran 300 mg/12 horas el primer día para seguir con 300 mg/día los subsiguientes.  La monitorización de las concentraciones sanguíneas de posaconazol ha demostrado que varían 10 veces y que las concentraciones bajas se asocian con fallos terapéuticos (Un aumento de la dosis a 400 mg/8 horas puede ser beneficioso, si la razón de las bajas concentraciones no es una interacción farmacológica). 

Para la profilaxis  de la infección fúngica, es preferible una dosis de 300 mg IV/12 horas el primer día, seguidos de 300 mg/día los subsiguientes. Las tabletas por vía oral se administran a dosis de 300 mg/12 horas el primer día, seguidos de 300 mg/día los subsiguientes. Para la suspensión oral la dosis recomendada es de 200 mg/8 horas.

Para la candidosis oral, 100 mg/12h de dosis de carga seguidos de 100 mg/día. Cuando la infección ha sido refractaría al itraconazol o el fluconazol se recomienda que la dosis de la suspensión oral de posaconazol sea de 400 mg/12 horas (consultar las recomendaciones del EMC  o Medscape)

Metabolismo, distribución y excreción

El posaconazol tarda en absorberse entre 3 y 5 horas. Un aumento de dosis desde los 200 hasta los 800 mg incrementa la exposición de forma proporcional. Se tarda entre 7-10 días en alcanzar la fase de equilibrio en las concentraciones sanguíneas, pero la mayoría de los pacientes tiene concentraciones terapéuticas en los dos primeros días. El posaconazol, aparentemente tiene un gran volumen de distribución, lo que sugiere una amplia repartición tisular. También tiene una unión a proteínas muy elevada (>98%). Se metaboliza primariamente por el hígado en conjugados glucurónidos. La vida media de eliminación es de 35 horas con la mayoría del fármaco eliminado por heces sin metabolizar.

La variación interindividual en la absorción y las consiguientes concentraciones es grande. Algunos pacientes transplantados tienen bajas concentraciones sanguíneas de forma consistente.

Interacciones

Tiene menos interacciones que el itraconazol o el voriconazol. Las concentraciones sanguíneas disminuyen cuando se administran conjuntamente con inductores de enzimas como la rifampicina, rifabutina, efavirenz, fenitoina, fenobarbitona, carbamazepina, etc. Se absorbe menos cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, lansoprazol, etc., o antagonistas de los receptores H2 como la cimetidina, ranitidina, etc. 

Consultar la base de datos de interacciones.

El posaconazol es un potente inhibidor del CYP3A4. Esto significa que probablemente se elevarán las concentraciones sanguíneas de los fármacos que son metabolizados por este sistema. Ejemplos importantes son la ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, terfenadina, astemizol, cisaprida, ergotamina (anti migrañoso) , simvastatina, lovastatina, atorvastatina (estatinas), vincristina, vinblastina (qimioterápicos), midazolam, diazepam (benzodiacepinas) y algunos inhibidores de la proteasa del HIV. Otros fármacos con menores interacciones con el posaconazol son la digoxina y la glipizida para la diabetes, y ciertos bloqueadores de los canales del calcio como la nifedipina y el diltiazem.

Efectos adversos

Laos más frecuentes incluyen nauseas, diarrea moderada, malestar abdominal, indigestión y boca seca. Los tests de función hepática pueden estar alterados con la misma frecuencia que cuando se administra fluconazol. Las erupciones cutáneas por posaconazol son relativamente frecuentes. Fiebre, fatiga, falta de energía y pérdida de apetito también suelen aparecer. Otro efectos secundarios como disminución de los leucocitos o plaquetas se asociaron con el posaconazol porque se estudió en pacientes con neutropenia y en tratamiento contra la leucemia. La frecuencia de estos efectos en pacientes sin leucemia es baja. Otros efectos menores o incluso significativos pueden ocurrir. Ver el video “Reacciones cutáneas de los antifúngicos”.

Estructura del posaconazol

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